Seulement environ 10 % des cas de la maladie de Parkinson sont causés par des mutations génétiques.
Environ 90 % des cas de maladie de Parkinson sont appelés « sporadiques », ce qui signifie qu’aucune mutation génétique unique n’est à l’origine de la maladie.
Néanmoins, certaines variantes de gènes spécifiques pourraient encore contribuer à la maladie de Parkinson sporadique.
Mais pour faire simple, dans la plupart des cas de « maladie de Parkinson sporadique », aucun gène spécifique ne peut être trouvé.
Cependant, nous pouvons apprendre beaucoup des causes génétiques de la maladie de Parkinson, pour mieux comprendre quels mécanismes provoquent la maladie de Parkinson (sporadique).
Souvent, dans les formes génétiques de la maladie, des mutations se produisent dans les gènes codant pour les protéines impliquées dans l’accumulation/le recyclage des protéines, la fonction mitochondriale et la gestion du stress oxydatif.
Vous trouverez ci-dessous les principales mutations à l'origine de la maladie de Parkinson.
PARKIN (PRKN ou PARK2)
Les mutations de ce gène sont la cause la plus fréquente de la maladie de Parkinson à début précoce.
PRKN (également appelé PARK2) est le gène qui code pour la protéine Parkin. La Parkin dépose l'ubiquitine sur les composants cellulaires (comme les mitochondries) qui doivent être décomposés.
L'ubiquitine est une petite protéine qui sert de signal pour la dégradation de la substance à laquelle elle est attachée. La parkine permet de placer l'ubiquitine sur les mitochondries, marquant ces mitochondries pour qu'elles soient dégradées.
Les mitochondries sont des composants importants de la cellule qui produisent de l’énergie pour les cellules.
Les défauts de la parkine entraînent l’accumulation de mitochondries endommagées dans les neurones, ce qui altère la production d’énergie dans ces cellules, contribuant ainsi à la maladie de Parkinson.
ROSE1 (PARK6)
Les mutations de ce gène sont la deuxième cause la plus fréquente de la maladie de Parkinson à début précoce.
PINK1 travaille en collaboration avec la protéine parkine pour « marquer » les mitochondries en vue de leur dégradation (via un processus appelé « autophagie » des mitochondries, également appelée « mitophagie »).
Lorsque ce marquage ne se déroule pas correctement, les mitochondries ne sont pas dégradées. Étant donné que les mitochondries sont essentielles à la production d'énergie des cellules, y compris des cellules cérébrales, l'accumulation de mitochondries endommagées entraîne un dysfonctionnement cellulaire et la mort cellulaire.
PARK7 (protéine déglycase DJ-1)
Une mutation de ce gène peut également provoquer un syndrome parkinsonien précoce. PARK7 est une protéine qui protège les cellules contre le stress oxydatif.
Il fonctionne également comme « chaperon » pour l’alpha-synucléine, ce qui signifie qu’il adhère doucement à cette protéine et protège l’alpha-synucléine de l’agrégation.
L'agrégation de la protéine alpha-synucléine joue un rôle important dans la maladie de Parkinson.
Synucléine alpha (SNCA ou PARK1)
SNCA est le gène qui code pour l'alpha-synucléine.
L'alpha-synucléine est la principale protéine qui s'accumule dans les cellules cérébrales, ce qui joue un rôle important dans la mort des cellules cérébrales dans la maladie de Parkinson.
Souvent, les mutations du gène SNCA entraînent une forme légèrement différente de la protéine alpha-synucléine, de sorte qu'elle s'accumule plus rapidement ou plus facilement.
GBA1 (glucocérébrosidase bêta 1)
On estime qu’environ 10 % des personnes atteintes de la maladie de Parkinson génétique sont porteuses de mutations dans ce gène.
Le gène GBA code pour l'enzyme glucocérébrosidase (GCase), une protéine impliquée dans la dégradation des lipides sucrés (cérébrosides) et d'autres molécules.
Cette enzyme se trouve dans les lysosomes. Les lysosomes sont des compartiments spécifiques de la cellule spécialisés dans la dégradation de nombreuses substances, allant des sucres et des protéines aux mitochondries et autres composants des grandes cellules.
On émet l’hypothèse que le dysfonctionnement des enzymes glucocérébrosidases altère la fonction lysosomale.
Lorsque les lysosomes ne fonctionnent pas correctement, de nombreuses molécules et composants cellulaires (endommagés) commencent à s'accumuler dans la cellule car ils ne sont plus correctement décomposés par les lysosomes. Ces substances accumulées peuvent être la protéine alpha-synucléine et les mitochondries endommagées ( R ).
Les mitochondries endommagées et l’accumulation d’alpha-synucléine entravent le bon fonctionnement des cellules, en particulier des cellules dopaminergiques qui sont les principales cellules qui meurent dans la maladie de Parkinson.
LRRK2 (PARK8)
LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2, également connue sous le nom de dardarine ou PARK8) est une protéine impliquée dans les formes génétiques de la maladie de Parkinson.
LRRK2 est une « kinase ». Les kinases sont des protéines qui placent des groupes phosphates sur de nombreuses autres protéines, les activant ou les désactivant.
Souvent, dans la maladie de Parkinson génétique, cette LRRkinase devient trop active.
Lorsque LRRK2 ne fonctionne pas correctement, de nombreuses autres protéines ne sont pas activées ou désactivées. Bon nombre de ces protéines sont impliquées dans l'autophagie (dégradation des protéines) ou dans l'entretien des mitochondries.
Par exemple, LRRK2 phosphoryle (désactive) une protéine appelée RAB, qui joue un rôle important dans la formation de vésicules cellulaires, impliquées dans l'autophagie.
Par conséquent, les mutations de ce gène peuvent avoir un impact négatif sur l’autophagie, ou entraîner des problèmes mitochondriaux et de nombreux autres problèmes.
VPS35 (PARK19)
VPS35 est impliqué dans la fonction mitochondriale et le trafic endosomal (les endosomes sont de petites vésicules que les cellules utilisent pour transporter des substances à l'intérieur d'elles).
ATP13A2 (PARK9)
Ce gène code pour une protéine présente dans les membranes des lysosomes, les petites vésicules de nos cellules qui décomposent les déchets, notamment les protéines et les mitochondries.
AUTRES GÈNES DE PARKINSON
De nombreux autres gènes pouvant provoquer la maladie de Parkinson ont été découverts, tels que SYNJ1, DNAJC6, FBX07, PLA2G6 et d'autres.
De nombreux autres gènes continuent d’être découverts.
