La maladie de Parkinson résulte d’une combinaison de processus qui aboutissent finalement à la perte de neurones, en particulier ceux responsables de la production de dopamine.
Le développement de la maladie de Parkinson est déterminé par plusieurs mécanismes clés, notamment :
- Altération de l'autophagie et accumulation de protéines
- Dysfonctionnement mitochondrial
- Stress et dommages oxydatifs
- Dysrégulation du microbiome intestinal
- Inflammation
- Facteurs contributifs supplémentaires
Ensemble, ces mécanismes entraînent le dysfonctionnement et la dégénérescence des neurones du cerveau, en particulier ceux responsables de la production de dopamine.
La dopamine est une petite molécule messagère que des neurones spécifiques libèrent entre eux pour communiquer entre eux.
La dopamine est produite en particulier par les neurones impliqués dans le mouvement et la planification des mouvements. Des milliards de neurones dans notre cerveau (et les neurones qui vont de notre moelle épinière à nos muscles) utilisent la dopamine pour communiquer entre eux et pour contrôler et exécuter les mouvements.
Dans la maladie de Parkinson, les neurones producteurs de dopamine dans la substance noire (« substance noire ») meurent.
La substance noire est une région située au plus profond du cerveau, composée de neurones qui produisent de la dopamine (d'où leur nom de « neurones dopaminergiques »). La substance noire joue un rôle très important dans le mouvement et l'équilibre.
Normalement, la substance noire abrite environ 550 000 neurones producteurs de dopamine. Lorsque 70 % de ces neurones sont morts, les premiers symptômes de la maladie de Parkinson apparaissent, comme des tremblements, une rigidité dans les mouvements, une raideur ou des difficultés à marcher.
Cependant, dans la maladie de Parkinson, d'autres régions du cerveau sont également touchées. Aux premiers stades de la maladie, il est possible que davantage de régions cérébrales « caudales » (c'est-à-dire inférieures) soient de plus en plus endommagées, comme le tronc cérébral, et peut-être même les nerfs intestinaux.
Dans les stades avancés de la maladie, on observe que davantage de régions cérébrales « supérieures » (situées au-dessus de la substance noire) sont endommagées, comme le néocortex. Cela explique pourquoi, dans les stades avancés de la maladie de Parkinson, des problèmes de mémoire et de cognition apparaissent également.
Quelles sont donc les causes de la maladie de Parkinson ? Les scientifiques sont encore en train de chercher à le découvrir, mais il existe déjà des indices solides indiquant que les mécanismes suivants jouent un rôle majeur dans la maladie :
1. Altération de l'autophagie et de l'accumulation de protéines
L’autophagie est le processus très important par lequel nos cellules décomposent les « déchets », y compris les protéines.
Chacune de nos cellules contient des millions de protéines. Les protéines assurent la plupart des fonctions de nos cellules et servent également de composants de base pour nos cellules.
Dans la maladie de Parkinson (et également au cours du vieillissement normal), il y a une accumulation de protéines spécifiques.
Une protéine qui s'accumule de façon notable dans la maladie de Parkinson est l'alpha-synucléine. Il s'agit d'une petite protéine (contenant 140 acides aminés) qui intervient normalement dans le transport de petites vésicules dans nos cellules, mais qui peut également être impliquée dans d'autres fonctions, comme la réparation de l'ADN ( R ).
Cette accumulation de protéines dans les cellules cérébrales entrave leur bon fonctionnement, ce qui peut finalement conduire à leur dysfonctionnement et à leur mort.
En temps normal, l'autophagie est une série de processus au cours desquels les protéines sont décomposées. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, l'autophagie fonctionne moins bien, ce qui entraîne l'accumulation de protéines et d'autres déchets, y compris des organites cellulaires entiers (composants), comme les mitochondries (voir ci-dessous).
Apprenez-en davantage sur le rôle de l’autophagie et de l’accumulation de protéines dans la maladie de Parkinson ici .
2. Dysfonctionnement mitochondrial
Les mitochondries sont les centrales énergétiques de la cellule. Les cellules contiennent des centaines, voire des milliers de mitochondries.
La nourriture que nous mangeons et l’oxygène que nous respirons servent principalement de carburant aux mitochondries pour produire l’énergie dont nos cellules ont besoin pour remplir leur fonction.
Dans la maladie de Parkinson, la fonction mitochondriale décline, ce qui entraîne une diminution de l'énergie des cellules cérébrales, qui fonctionnent alors moins bien et finissent par mourir.
Il existe également des formes génétiques de la maladie de Parkinson (causées par des mutations génétiques) qui entraînent un dysfonctionnement mitochondrial.
Par exemple, une mutation dans un gène appelé PRKN provoque un dysfonctionnement d'une protéine appelée Parkin. Cette protéine marque normalement les mitochondries endommagées ou défectueuses pour les détruire.
Cependant, cette mutation empêche la protéine Parkin de faire son travail, de sorte que les mitochondries anciennes ou endommagées ne sont pas étiquetées pour la dégradation, ce qui conduit à l'accumulation de mitochondries endommagées dans les neurones, ce qui contribue à la mort des cellules neuronales.
Les scientifiques peuvent également induire des symptômes de type parkinsonien chez les souris en leur administrant des substances toxiques pour les mitochondries, comme la roténone, le MPTP ou le paraquat.
Certaines personnes qui ont pris des médicaments contenant du MPTP ont souffert de dommages mitochondriaux importants, provoquant des symptômes irréversibles de la maladie de Parkinson, comme des tremblements, une rigidité, des difficultés à bouger et d'autres symptômes.
Apprenez-en davantage sur le rôle des mitochondries dans la maladie de Parkinson ici .
3. Stress et dommages oxydatifs
Le stress oxydatif est accru chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.
Cela est dû à des niveaux accrus de « radicaux libres ».
Les radicaux libres sont de petites particules hautement réactives (comme les radicaux oxygénés) qui volent des électrons à d’autres substances dans nos cellules, les endommageant ainsi.
Ce « vol d’électrons » est appelé « oxydation ». Normalement, les électrons fonctionnent comme une « colle » par laquelle les atomes sont collés (reliés) ensemble, donc les voler peut endommager les atomes et les molécules.
Dans la maladie de Parkinson, les neurones qui produisent de la dopamine souffrent de nombreux dommages oxydatifs.
L’une des raisons est que la dopamine est une molécule qui s’oxyde facilement.
Cela pourrait aider à expliquer pourquoi les neurones dopaminergiques sont si rapidement endommagés par les radicaux libres.
De plus, les mitochondries sont très sensibles aux dommages oxydatifs. Les dommages mitochondriaux jouent également un rôle important dans la maladie de Parkinson, comme expliqué précédemment.
Il est intéressant de noter que les scientifiques peuvent induire des symptômes similaires à ceux de la maladie de Parkinson chez des animaux de laboratoire en leur administrant des toxines qui oxydent les neurones du cerveau.
De plus, certains pesticides peuvent provoquer des lésions oxydatives dans les régions cérébrales impliquées dans la maladie de Parkinson ( R ). Des études montrent une association entre les personnes vivant dans des zones agricoles où des niveaux plus élevés de pesticides sont utilisés et le risque de maladie de Parkinson ( R ).
Apprenez-en davantage sur le rôle du stress oxydatif dans la maladie de Parkinson ici .
4. Un microbiome intestinal dérégulé (dysbiose intestinale)
L'intestin joue un rôle important dans la maladie de Parkinson. Certains scientifiques pensent même que la maladie de Parkinson débute dans l'intestin ( R , R ).
Notre intestin contient des milliards de bactéries (et de virus et de levures) qui sécrètent de nombreuses substances qui s’échappent de l’intestin vers la circulation sanguine et ont un impact sur le cerveau.
L’intestin contient également de nombreuses cellules immunitaires (environ 70 % du système immunitaire se trouve dans l’intestin), ce qui a également un impact sur la santé et l’inflammation du cerveau.
L’intestin contient également de nombreux nerfs, qui transmettent les signaux de l’intestin au cerveau et peuvent également aider à propager les protéines toxiques de l’intestin au cerveau.
Voici quelques façons dont un intestin en mauvaise santé peut avoir un impact sur la maladie de Parkinson :
- Certaines bactéries nocives , davantage présentes chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, sécrètent des substances nocives pour le cerveau.
- Un intestin perméable , également appelé « perméabilité gastro-intestinale accrue », provoque la fuite de substances nocives de l’intestin vers la circulation sanguine, atteignant le cerveau et provoquant une inflammation et d’autres problèmes cérébraux.
- Certaines bactéries sécrètent des substances, comme la protéine curli , qui peuvent induire l'agrégation d'autres protéines, comme l'alpha-synucléine (l'alpha-synucléine est la principale protéine qui s'accumule dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Parkinson) ( R ).
- L’agrégation des protéines peut se propager comme un effet domino de l’intestin au cerveau, via le nerf vague, qui relie l’intestin et le cerveau.
- Des études ont montré que l’alpha-synucléine , une protéine qui s’agrège pour former des amas toxiques dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Parkinson, peut également être trouvée dans le système nerveux de l’intestin.
- Les symptômes gastro-intestinaux , tels que la constipation, précèdent souvent de plusieurs années les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson.
Ces mécanismes et observations, ainsi que d’autres, suggèrent un rôle important du microbiome intestinal dans l’origine et la progression de la maladie de Parkinson.
Apprenez-en davantage sur le rôle de l’intestin dans la maladie de Parkinson ici .
5. Inflammation
L’inflammation est probablement davantage un facteur contribuant à la maladie de Parkinson qu’une cause principale.
En d’autres termes, l’inflammation peut augmenter le risque de maladie de Parkinson ou accélérer la progression de la maladie.
Il est intéressant de noter que certaines études montrent que les personnes qui prennent des anti-inflammatoires pendant une longue période (pour d’autres indications, comme l’arthrose) ont un risque réduit de maladie de Parkinson.
Il faut cependant être prudent avec la prise à long terme de tels médicaments, car ils peuvent avoir des effets secondaires importants, comme des saignements gastro-intestinaux ou un dysfonctionnement rénal.
Lorsque nous vieillissons, l’inflammation augmente dans le corps (appelée « inflammaging ») et cela endommage également les neurones du cerveau, y compris dans la substance noire, la partie du cerveau où la maladie de Parkinson prend naissance.
6. Génétique et maladie de Parkinson
La plupart des cas de maladie de Parkinson ne sont pas génétiques. Cependant, environ 10 % des cas sont causés par des mutations génétiques spécifiques. Cela signifie que les personnes atteintes présentent une mutation dans leur ADN qui provoque la maladie de Parkinson.
Souvent, les personnes porteuses de ces mutations développent la maladie de Parkinson à un âge beaucoup plus précoce, par exemple vers la quarantaine ou la cinquantaine. Cette maladie est également souvent présente dans la famille.
De nombreuses mutations génétiques ont été identifiées et peuvent provoquer une maladie de Parkinson génétique à début précoce.
Par exemple, les mutations dans le gène codant pour la parkine entraînent une dégradation moindre des mitochondries anciennes ou endommagées, ce qui conduit à l’accumulation de mitochondries défectueuses ou endommagées.
Cependant, la plupart des cas de maladie de Parkinson (environ 90 %) ne sont pas génétiques.
On parle de maladie de Parkinson « sporadique » et elle survient souvent chez les personnes âgées, dans la soixantaine ou la soixante-dixième année. Il n'existe pas de prédisposition familiale à la maladie de Parkinson.
Apprenez-en davantage sur les causes génétiques de la maladie de Parkinson ici .
7. Autres causes de la maladie de Parkinson
Outre les mécanismes mis en évidence ci-dessus, divers autres mécanismes pourraient être impliqués dans la maladie de Parkinson, tels que :
- Dysrégulation épigénétique : l'épigénome régule l'expression des gènes. Dans la maladie de Parkinson, un épigénome dysrégulé pourrait provoquer la disparition de l'expression des gènes protecteurs et l'activation de gènes nuisibles.
- Activation des rétrotransposons : les rétrotransposons sont une forme d’« ADN parasite » qui fait des copies de lui-même, s’insérant de manière aléatoire dans l’ADN, ce qui provoque une instabilité génomique et une inflammation des neurones.
- Dysrégulation transcriptionnelle : le transcriptome détermine également la manière dont les protéines sont fabriquées. Il est constitué de brins d'ARN (codant les instructions pour fabriquer les protéines), de protéines de liaison à l'ARN telles que TDP-43 et FUS, et de modifications de molécules d'ARN (telles que la N6-méthyladénosine/m6A). Lorsque ces processus ne se déroulent pas correctement, cela peut conduire à des maladies neurodégénératives.
- Métabolisme lipidique altéré : le cerveau a besoin de diverses graisses pour rester en bonne santé ; un métabolisme lipidique altéré, y compris un dysfonctionnement des voies des céramides, des sphingolipides ou du cholestérol, peut affecter l’intégrité de la membrane neuronale, l’agrégation de l’alpha-synucléine et la neuroinflammation.
- Infections virales et bactériennes du cerveau : certaines infections, telles que celles causées par le virus de l'herpès simplex, la grippe ou Helicobacter pylori, ont été impliquées dans la maladie de Parkinson par des mécanismes inflammatoires et neurotoxiques.
- Traumatisme cérébral : les traumatismes crâniens et l’encéphalopathie traumatique chronique (ETC) ont été associés à un risque accru de symptômes parkinsoniens en raison de lésions neuronales cumulatives.
- Diminution du flux sanguin dans le cerveau : des anomalies du flux sanguin cérébral ou de l’intégrité vasculaire peuvent contribuer aux lésions hypoxiques et à la perte neuronale.
- Toxines environnementales : l’exposition aux produits chimiques, aux pesticides (par exemple, le paraquat, la roténone), aux herbicides et à d’autres toxines peut entraîner la mort neuronale dopaminergique par les voies mitochondriales et oxydatives.
- Métaux toxiques : l’accumulation de métaux tels que le fer, le cuivre et le manganèse dans le cerveau peut contribuer à la neurodégénérescence par le stress oxydatif et l’agrégation de protéines.
- Médicaments spécifiques : des médicaments comme la méthamphétamine (utilisée pour traiter le TDAH), certaines statines, les médicaments antinauséeux (antagonistes de la dopamine comme le métoclopramide) et les antipsychotiques (bloqueurs des récepteurs de la dopamine) peuvent augmenter le risque de symptômes de la maladie de Parkinson, ou de la maladie de Parkinson elle-même.
En général, il est probable que ces processus soient moins pertinents et augmentent principalement le risque de maladie de Parkinson, sans toutefois réellement provoquer la maladie dans la plupart des cas.
En d’autres termes, ces processus créent davantage de stress sur les neurones qui sont déjà stressés par des causes plus fondamentales de la maladie de Parkinson, telles qu’énumérées ci-dessus (par exemple, une autophagie altérée , des dommages oxydatifs et un dysfonctionnement mitochondrial ).
Par exemple, les pesticides ou des niveaux trop élevés de fer peuvent provoquer des dommages mitochondriaux et oxydatifs, entraînant un risque accru de maladie de Parkinson.
Apprenez-en davantage sur les derniers traitements contre la maladie de Parkinson ici .
