La thérapie par cellules souches pour la maladie de Parkinson est probablement l’une des approches les plus prometteuses non seulement pour ralentir la maladie, mais également pour l’inverser.
Cependant, de nombreux éléments importants doivent être pris en compte lors de l’évaluation des thérapies cellulaires pour la maladie de Parkinson.
Il faut également se méfier (très) des entreprises qui proposent des thérapies à base de cellules souches pour la maladie de Parkinson. Presque toutes utilisent des « thérapies » non approuvées, non testées, souvent à base de cellules de mauvaise qualité ou inexistantes, et qui pourraient même être dangereuses.
Heureusement, diverses entreprises et universités testent actuellement de nouvelles thérapies à base de cellules (souches) pour la maladie de Parkinson (apprenez-en plus sur les essais cliniques pour la maladie de Parkinson ici ).
En général, la thérapie par cellules souches pour la maladie de Parkinson consiste à transformer les cellules souches en cellules productrices de dopamine, qui sont ensuite implantées dans le cerveau (la maladie de Parkinson est principalement causée par la perte de cellules productrices de dopamine ).
Cependant, bon nombre de ces approches diffèrent considérablement. Vous trouverez ci-dessous quelques éléments importants à prendre en compte lors de l'évaluation des thérapies cellulaires.
1. Cellules fœtales versus cellules souches pluripotentes
Dans les années 1990, des médecins tels que Lindvall, Björklund et leurs collègues ont transplanté des tissus riches en dopamine disséqués du mésencéphale ventral fœtal (fVM) chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, fournissant ainsi la première « preuve de concept » pour la thérapie cellulaire pour la maladie de Parkinson ( R ).
Les cellules du mésencéphale ventral fœtal (VMf) proviennent du mésencéphale des fœtus avortés (généralement âgés de 6 à 9 semaines). Cette région contient de grandes quantités de cellules riches en dopamine, cellules qui disparaissent dans la maladie de Parkinson.
Plusieurs études de ce type ont montré des améliorations à long terme chez certains patients ( R , R , R , R ). Cependant, des études ultérieures en double aveugle contrôlées par placebo ont montré que ces effets positifs étaient dans la plupart des cas statistiquement insignifiants.
De plus, environ 30 % des patients ont développé un effet secondaire grave : une dyskinésie induite par le greffon (GID), due au système immunitaire de l’hôte attaquant les cellules implantées.
Malgré l’enthousiasme initial, cette approche a été abandonnée en raison du manque d’avantages, du risque de rejet immunitaire et des controverses éthiques. Il était également très difficile et long d’obtenir ces cellules, qui devaient être extraites des fœtus (nécessitant généralement 6 à 8 fœtus par patient).
Les scientifiques ont donc étudié d’autres approches pour acquérir des cellules dopaminergiques, comme l’utilisation de cellules souches pluripotentes (voir ci-dessous).
2. Cellules souches embryonnaires versus cellules souches pluripotentes induites
Les cellules souches pluripotentes sont des cellules souches très puissantes, dans le sens où elles peuvent se différencier en n'importe quel type de cellule, y compris les neurones. Elles peuvent également se diviser sans limitation, ce qui permet de les cultiver en grandes quantités.
Il existe deux types de cellules souches pluripotentes :
- Les cellules souches embryonnaires (CSE) : elles proviennent d'embryons à un stade précoce. Leur utilisation est donc controversée sur le plan éthique pour certains. Ces cellules peuvent également présenter des risques de rejet immunologique, car elles sont différentes de celles de l'hôte. De plus, les CSE sont souvent multipliées plusieurs fois en laboratoire pour en cultiver de grandes quantités pour plusieurs patients, ce qui augmente le risque de mutations de leur ADN.
- Les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) : ces cellules sont créées par reprogrammation de cellules somatiques en cellules souches. Par exemple, des cellules de peau d'un adulte atteint de la maladie de Parkinson peuvent être prélevées, reprogrammées en laboratoire en iPSC, puis ces iPSC sont transformées (« différenciées ») en neurones dopaminergiques, qui sont ensuite implantés dans le cerveau.
Le risque de rejet immunitaire est bien moindre, étant donné que ces cellules proviennent du même patient, tout en évitant les préoccupations éthiques (pas besoin d’embryons).
Cependant, le processus de reprogrammation et de différenciation peut introduire des anomalies génétiques et épigénétiques qui doivent être soigneusement surveillées.
Il faut également vérifier qu'il ne reste aucune cellule souche parmi les cellules dopaminergiques à transplanter, car ces cellules souches pourraient théoriquement donner naissance à des tumeurs. Il ne faut pas non plus qu'il y ait de neurones sérotoninergiques dans le lot de cellules, qui pourraient provoquer des réponses immunitaires telles que la dyskinésie induite par la greffe.
Un patient de 69 ans a été transplanté avec des cellules dopaminergiques dérivées d'iPSC, sans nécessiter de suppression immunitaire. Certains symptômes cliniques se sont stabilisés ou améliorés 24 mois après la transplantation ( R ) :
Fig. : Le panneau A montre les scores de la partie III de l'échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Parkinson de la Movement Disorder Society (MDS-UPDRS). Les scores (de 0 à 132, les scores les plus élevés indiquant une aggravation des signes moteurs parkinsoniens) sont indiqués à la fois après l'arrêt de la lévodopa pendant la nuit (« off ») et à la dose maximale de lévodopa (« on »). Le panneau B montre les scores du questionnaire de 39 questions sur la maladie de Parkinson (PDQ-39) évaluant la qualité de vie. Les scores vont de 0 à 156, les scores les plus élevés indiquant une aggravation de la qualité de vie.
3. Immunosuppression (ou pas)
Lorsque des cellules sont transplantées d’un donneur à un hôte (par exemple des cellules fœtales ou embryonnaires), il faut généralement prendre des médicaments pour réduire le risque de rejet immunitaire.
Différents médicaments et schémas immunosuppresseurs sont utilisés (par exemple, la cyclosporine, l'azathioprine, la prednisone ou des combinaisons de ceux-ci), ce qui peut également avoir un impact sur le succès (et les effets secondaires) du traitement.
Comme mentionné précédemment, les cellules dopaminergiques dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) ne nécessitent pas d’immunosuppression, étant donné que ces cellules proviennent du même patient.
Il serait préférable de ne pas avoir recours à l’immunosuppression, étant donné que les médicaments immunosuppresseurs ont des effets secondaires importants, notamment une augmentation substantielle du risque de cancer et d’insuffisance rénale.
4. Cellules appariées et non appariées
Dans la plupart des cas, les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) proviennent du patient lui-même.
Il s’agit cependant d’un processus long et complexe : il nécessite d’extraire des cellules différenciées (comme des cellules de la peau) du patient, de les transformer en cellules souches, puis en neurones dopaminergiques.
L’idéal serait de disposer de cellules iPSC « prêtes à l’emploi », qui pourraient être utilisées chez de nombreux patients. Pour éviter le rejet immunitaire (à condition qu’elles proviennent d’une autre personne, un donneur), ces cellules iPSC pourraient être appariées. Les cellules du donneur ont des combinaisons spécifiques de récepteurs immunitaires qui « correspondent » aux combinaisons de récepteurs immunitaires du patient hôte.
Cela minimise le risque de rejet immunitaire et le besoin de médicaments immunosuppresseurs.
On estime que les lignées iPSC dérivées d’environ 140 donneurs uniques (chacun avec des combinaisons uniques de récepteurs immunitaires) seraient suffisantes pour couvrir jusqu’à 90 % d’une population spécifique.
Cependant, une réponse immunitaire peut toujours se produire même avec des cellules HLA compatibles (par exemple en raison d'antigènes d'histocompatibilité mineurs HY existants ou d'une immunité innée résultant de cellules tueuses naturelles).
5. Neurones dopaminergiques versus cellules précurseurs
Certaines études suggèrent que les cellules précurseurs dopaminergiques se greffent et survivent mieux que les neurones dopaminergiques.
Les cellules précurseurs se situent quelque part entre les cellules souches et les neurones, ce qui leur permet d’avoir plus de plasticité.
Les neurones dopaminergiques sont des cellules complètement différenciées ; elles n’ont plus de réelles qualités de cellules souches.
6. Qualité des cellules
Lorsque les cellules sont reprogrammées et cultivées en laboratoire, elles sont exposées à de nombreux facteurs de stress, tels qu'une teneur en oxygène plus élevée, la lumière, le mouvement, l'absence ou la diminution du soutien cellulaire, des nutriments différents, des changements d'acidité (pH), un stress oxydatif , un déséquilibre calcique, l'oxydation des lipides, etc.
Après avoir grandi et multiplié ces cellules, elles sont également cryoconservées, ce qui peut également stresser les cellules.
Un tel stress peut provoquer des mutations dans le génome et l’épigénome des cellules et les endommager de manière générale, réduisant ainsi leur qualité, leur viabilité et leur résilience.
Ainsi, lors de la culture et de la multiplication de cellules en laboratoire, il est primordial de maintenir les cellules aussi saines que possible et d'utiliser des méthodes et des milieux de culture spécifiques. Par exemple, les cellules cultivées en 3D semblent survivre moins bien que les cellules cultivées en 2D.
Avant l’implantation, les cellules devraient idéalement être testées pour détecter d’éventuelles mutations dans le génome et l’épigénome pour ces raisons.
7. Prétraitement des cellules
La plupart des cellules implantées (plus de 90 %) meurent en raison du stress et du choc qu’elles ont subi lors de leur culture en laboratoire, de leur récolte et de leur injection dans le corps.
Pour améliorer la résilience et la greffe des cellules, le prétraitement des cellules avec des facteurs de croissance comme le facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF) ou le facteur neurotrophique dérivé de la lignée de cellules gliales (GDNF) peut améliorer considérablement la survie des cellules dopaminergiques implantées.
L’ajout de bFGF double le taux de survie, mais l’administration continue de bFGF par co-transplantation de cellules fibroblastes surexprimant le bFGF a même conduit à une multiplication par 10 de la survie.
L’ajout d’inhibiteurs calciques (réduisant la toxicité du calcium dans les cellules) et d’inhibiteurs de l’oxydation des lipides (empêchant l’oxydation des membranes cellulaires fragiles des cellules) améliore également leur survie.
Les scientifiques développent de nombreuses autres approches pour augmenter la résilience et la greffe des cellules implantées, comme l’utilisation d’échafaudages ou d’hydrogels pour soutenir et protéger les cellules.
8. Site d'implantation
Dans la maladie de Parkinson , des cellules sont perdues dans la substance noire, une région du mésencéphale. Cependant, dans la plupart des interventions chirurgicales, des cellules dopaminergiques sont implantées dans d'autres régions supérieures du cerveau, à savoir le noyau caudé ou le putamen.
La raison en est que si des cellules étaient implantées dans la substance noire, il leur faudrait des années pour développer des axones (connexions) avec les régions supérieures du cerveau (caudé ou putamen).
Malgré cela, dans certaines études, des cellules ont également été implantées dans la substance noire.
De plus, dans certaines études, les cellules sont implantées uniquement dans un hémisphère (un côté) du cerveau (unilatérale), tandis que dans d’autres études, les cellules sont implantées des deux côtés (bilatérale).
Il se pourrait que l’implantation de cellules dans les deux côtés du cerveau, ainsi que dans le putamen (et également dans la substance noire) soient les meilleures régions pour les implanter.
9. Quantité de cellules injectées
Le nombre de cellules injectées est également important. On estime qu'au moins 100 000 cellules doivent être greffées avec succès et survivre pour bénéficier d'un traitement cellulaire.
Lors de l'injection de cellules, la plupart d'entre elles meurent à cause du stress et des problèmes de greffe. Il est donc important d'injecter un nombre suffisant de cellules pour augmenter les chances qu'au moins certaines cellules se greffent.
Par exemple, dans un essai clinique, il a été constaté que l’injection de 2 millions de cellules conduisait à des résultats significativement meilleurs que l’injection de « seulement » 900 000 cellules.
Conclusion
La thérapie par cellules (souches) présente un grand potentiel pour la maladie de Parkinson , mais elle présente encore de nombreux défis.
Une évaluation minutieuse de la source des cellules, du processus de production et d’expansion, de la qualité et de la méthode de transplantation cellulaire, ainsi que des mesures prises pour améliorer la survie et l’intégration, seront cruciales pour le succès de ces thérapies.
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