Solo alrededor del 10% de los casos de enfermedad de Parkinson son causados por mutaciones genéticas.
Aproximadamente el 90% de los casos de enfermedad de Parkinson se denominan enfermedad de Parkinson “esporádica”, lo que significa que no existe una única mutación genética que cause la enfermedad.
No obstante, algunas variantes de genes específicos aún podrían contribuir a la enfermedad de Parkinson esporádica.
En pocas palabras, en la mayoría de los casos de “enfermedad de Parkinson esporádica”, no se pueden encontrar genes específicos.
Sin embargo, podemos aprender mucho de las causas genéticas de la enfermedad de Parkinson para comprender mejor qué mecanismos causan la enfermedad de Parkinson (esporádica).
Con frecuencia, en las formas genéticas de la enfermedad, las mutaciones ocurren en genes que codifican proteínas involucradas en la acumulación/reciclaje de proteínas, la función mitocondrial y el manejo del estrés oxidativo.
A continuación se muestran las principales mutaciones que causan la enfermedad de Parkinson.
ESTACIONAMIENTO (PRKN o PARK2)
Las mutaciones en este gen son la causa más común de la enfermedad de Parkinson de inicio temprano.
PRKN (también llamado PARK2) es el gen que codifica la proteína parkina. La parkina coloca ubiquitina en componentes celulares (como las mitocondrias) que necesitan ser degradados.
La ubiquitina es una pequeña proteína que actúa como señal para la degradación de la sustancia a la que se une. La parkina ayuda a colocar la ubiquitina en las mitocondrias, marcándolas para su degradación.
Las mitocondrias son componentes importantes de la célula que producen energía para las células.
Los defectos en la parkina provocan la acumulación de mitocondrias dañadas en las neuronas, lo que afecta la producción de energía en estas células y contribuye a la enfermedad de Parkinson.
ROSA1 (PARQUE6)
Las mutaciones en este gen son la segunda causa más común de enfermedad de Parkinson de inicio temprano.
PINK1 trabaja junto con la proteína parkina para “marcar” las mitocondrias para su degradación (a través de un proceso llamado “autofagia” de las mitocondrias, también llamado “mitofagia”).
Cuando este proceso de marcaje falla, las mitocondrias no se degradan. Dado que las mitocondrias son vitales para la producción de energía de las células, incluidas las cerebrales, la acumulación de mitocondrias dañadas provoca disfunción celular y muerte celular.
PARK7 (proteína deglicasa DJ-1)
Las mutaciones en este gen también pueden causar parkinsonismo de inicio temprano. PARK7 es una proteína que protege a las células contra el estrés oxidativo.
También funciona como una “chaperona” para la alfa-sinucleína, lo que significa que se adhiere suavemente a esta proteína y la protege de la agregación.
La agregación de la proteína alfa-sinucleína desempeña un papel importante en la enfermedad de Parkinson.
Sinucleína alfa (SNCA o PARK1)
SNCA es el gen que codifica la alfa-sinucleína.
La alfa-sinucleína es la principal proteína que se acumula en las células cerebrales, y que desempeña un papel importante en la muerte de las células cerebrales en la enfermedad de Parkinson.
Con frecuencia, las mutaciones en el gen SNCA hacen que la proteína alfa-sinucleína tenga una forma ligeramente diferente , por lo que se acumula más rápido o con mayor facilidad.
GBA1 (glucocerebrosidasa beta 1)
Se estima que alrededor del 10% de las personas con enfermedad de Parkinson genética portan mutaciones en este gen.
El gen GBA codifica la enzima glucocerebrosidasa (GCase), una proteína involucrada en la descomposición de lípidos azucarados (cerebrósidos) y otras moléculas.
Esta enzima se encuentra en los lisosomas. Los lisosomas son compartimentos específicos de la célula especializados en la degradación de numerosas sustancias, desde azúcares y proteínas hasta mitocondrias y otros componentes celulares de gran tamaño.
Se plantea la hipótesis de que el mal funcionamiento de las enzimas glucocerebrosidasas afecta la función lisosomal.
Cuando los lisosomas no funcionan correctamente, muchas moléculas y componentes celulares (dañados) comienzan a acumularse en la célula, ya que los lisosomas no los degradan adecuadamente. Entre estas sustancias acumuladas se encuentran la proteína alfa-sinucleína y las mitocondrias dañadas ( R ).
Las mitocondrias dañadas y la acumulación de alfa-sinucleína dificultan el correcto funcionamiento de las células, especialmente de las células dopaminérgicas, que son las principales células que mueren en la enfermedad de Parkinson.
LRRK2 (PARQUE8)
LRRK2 (quinasa 2 con repeticiones ricas en leucina, también conocida como dardarina o PARK8) es una proteína involucrada en las formas genéticas de la enfermedad de Parkinson.
LRRK2 es una “quinasa”. Las quinasas son proteínas que colocan grupos fosfato en muchas otras proteínas, activándolas o desactivándolas.
Con frecuencia, en la enfermedad de Parkinson genética, esta LRRquinasa se vuelve demasiado activa.
Cuando LRRK2 no funciona correctamente, esto provoca que muchas otras proteínas no se activen ni se desactiven. Muchas de estas proteínas participan en la autofagia (la degradación de proteínas) o en el mantenimiento mitocondrial.
Por ejemplo, LRRK2 fosforila (desactiva) una proteína llamada RAB, que desempeña un papel importante en la formación de vesículas celulares, las cuales participan en la autofagia.
Por lo tanto, las mutaciones en este gen pueden afectar negativamente la autofagia o provocar problemas mitocondriales y muchos otros problemas.
VPS35 (PARK19)
VPS35 participa en la función mitocondrial y el tráfico endosomal (los endosomas son pequeñas vesículas que las células utilizan para transportar sustancias a su interior).
ATP13A2 (PARK9)
Este gen codifica una proteína que se encuentra en las membranas de los lisosomas, las pequeñas vesículas de nuestras células que descomponen los materiales de desecho, incluidas las proteínas y las mitocondrias.
OTROS GENES DEL PARKINSON
Se han descubierto muchos otros genes que pueden causar la enfermedad de Parkinson, como SYNJ1, DNAJC6, FBX07, PLA2G6 y otros.
Se siguen descubriendo muchos más genes.
