La enfermedad de Parkinson surge de una combinación de procesos que, en última instancia, provocan la pérdida de neuronas, en particular las responsables de producir dopamina.
El desarrollo de la enfermedad de Parkinson está impulsado por varios mecanismos clave, entre ellos:
- Autofagia alterada y acumulación de proteínas
- Disfunción mitocondrial
- Estrés oxidativo y daño
- Desregulación del microbioma intestinal
- Inflamación
- factores contribuyentes adicionales
En conjunto, estos mecanismos dan como resultado la disfunción y degeneración de las neuronas en el cerebro, particularmente de aquellas responsables de producir dopamina.
La dopamina es una pequeña molécula mensajera que liberan neuronas específicas para comunicarse entre sí.
La dopamina es producida principalmente por las neuronas implicadas en el movimiento y su planificación. Miles de millones de neuronas en nuestro cerebro (y las que se extienden desde la médula espinal hasta los músculos) utilizan la dopamina para comunicarse entre sí y para controlar y ejecutar el movimiento.
En la enfermedad de Parkinson, las neuronas productoras de dopamina en la sustancia negra ("sustancia negra") mueren.
La sustancia negra es una región ubicada en la profundidad del cerebro, compuesta por neuronas que producen dopamina (por lo que se denominan «neuronas dopaminérgicas»). La sustancia negra desempeña un papel fundamental en el movimiento y el equilibrio.
Normalmente, la sustancia negra contiene alrededor de 550.000 neuronas productoras de dopamina. Cuando muere aproximadamente el 70% de estas neuronas, las personas experimentan los primeros síntomas de la enfermedad de Parkinson, como temblores, rigidez en los movimientos, rigidez o dificultad para caminar.
Sin embargo, en la enfermedad de Parkinson, otras regiones del cerebro también se ven afectadas. En las primeras etapas de la enfermedad, es posible que regiones más caudales (es decir, inferiores) del cerebro, como el tronco encefálico, e incluso los nervios intestinales, se dañen cada vez más.
En las etapas avanzadas de la enfermedad, observamos que se dañan más regiones cerebrales superiores (ubicadas por encima de la sustancia negra), como la neocorteza. Esto explica por qué, en las etapas avanzadas de la enfermedad de Parkinson, también aparecen problemas de memoria y cognición.
¿Qué causa la enfermedad de Parkinson? Los científicos aún están investigando, pero ya existen fuertes indicios de que los siguientes mecanismos desempeñan un papel fundamental en la enfermedad:
1. Autofagia alterada y acumulación de proteínas
La autofagia es un proceso muy importante mediante el cual nuestras células descomponen los materiales de "desecho", incluidas las proteínas.
Cada una de nuestras células contiene millones de proteínas. Las proteínas realizan la mayoría de las funciones en nuestras células y también sirven como bloques de construcción para ellas.
En la enfermedad de Parkinson (y también durante el envejecimiento normal) se produce la acumulación de proteínas específicas.
Una proteína que se acumula notablemente en la enfermedad de Parkinson es la alfa-sinucleína. Se trata de una proteína pequeña (que contiene 140 aminoácidos) que normalmente participa en el transporte de pequeñas vesículas en nuestras células, pero también puede estar involucrada en otras funciones, como la reparación del ADN ( R ).
Esta acumulación de proteínas en las células cerebrales impide su correcto funcionamiento, lo que en última instancia puede provocar su disfunción y muerte.
Normalmente, la autofagia es una serie de procesos en los que se descomponen las proteínas. En los pacientes con Parkinson, la autofagia funciona de forma deficiente, lo que provoca la acumulación de proteínas y otros materiales de desecho, incluidos incluso orgánulos celulares completos (componentes), como las mitocondrias (véase más abajo).
Aquí encontrará más información sobre el papel de la autofagia y la acumulación de proteínas en la enfermedad de Parkinson.
2. Disfunción mitocondrial
Las mitocondrias son las centrales energéticas de la célula. Las células contienen entre cientos y miles de mitocondrias.
Los alimentos que ingerimos y el oxígeno que respiramos sirven principalmente como combustible para que las mitocondrias produzcan la energía que nuestras células necesitan para llevar a cabo su función.
En la enfermedad de Parkinson, la función mitocondrial disminuye. Esto provoca que las células cerebrales tengan menos energía, lo que hace que funcionen peor y, finalmente, mueran.
También existen algunas formas genéticas de la enfermedad de Parkinson (causadas por mutaciones en los genes) que provocan una disfunción mitocondrial.
Por ejemplo, una mutación en un gen llamado PRKN provoca el mal funcionamiento de una proteína llamada Parkin. Esta proteína normalmente marca las mitocondrias dañadas o disfuncionales para su degradación.
Sin embargo, esta mutación impide que Parkin cumpla su función, por lo que las mitocondrias viejas o dañadas no son marcadas para su degradación, lo que conduce a la acumulación de mitocondrias dañadas en las neuronas, lo que contribuye a la muerte celular neuronal.
Los científicos también pueden inducir síntomas similares a los del Parkinson en ratones administrándoles sustancias tóxicas para las mitocondrias, como la rotenona, el MPTP o el paraquat.
Algunas personas que tomaron medicamentos que contenían MPTP sufrieron daños mitocondriales extensos, lo que les causó síntomas irreversibles de Parkinson, como temblores, rigidez, dificultad para moverse y otros síntomas.
Aquí encontrará más información sobre el papel de las mitocondrias en la enfermedad de Parkinson.
3. Estrés oxidativo y daño
El estrés oxidativo aumenta en las personas con enfermedad de Parkinson.
Esto se debe al aumento de los niveles de “radicales libres”.
Los radicales libres son pequeñas partículas altamente reactivas (como los radicales de oxígeno) que roban electrones de otras sustancias en nuestras células, dañándolas así.
Este “robo de electrones” se denomina “oxidación”. Normalmente, los electrones actúan como un “pegamento” que mantiene unidos los átomos, por lo que su robo puede dañar átomos y moléculas.
En la enfermedad de Parkinson, las neuronas que producen dopamina sufren mucho daño oxidativo.
Una de las razones es que la dopamina es una molécula que se oxida fácilmente.
Esto podría ayudar a explicar por qué las neuronas dopaminérgicas, principalmente, se dañan tan rápidamente por los radicales libres.
Además, las mitocondrias son muy susceptibles al daño oxidativo. El daño mitocondrial también desempeña un papel importante en la enfermedad de Parkinson, como se explicó anteriormente.
Curiosamente, los científicos pueden inducir síntomas similares a los del Parkinson en animales de laboratorio administrándoles toxinas que oxidan las neuronas del cerebro.
Además, algunos plaguicidas pueden causar daño oxidativo en regiones cerebrales implicadas en la enfermedad de Parkinson ( R ). Los estudios muestran una asociación entre las personas que viven en zonas agrícolas donde se utilizan mayores niveles de plaguicidas y el riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson ( R ).
Aquí encontrará más información sobre el papel del estrés oxidativo en la enfermedad de Parkinson.
4. Una microbiota intestinal desregulada (disbiosis intestinal)
El intestino juega un papel importante en la enfermedad de Parkinson. Algunos científicos incluso creen que el Parkinson comienza en el intestino ( R , R ).
Nuestro intestino contiene billones de bacterias (y virus y levaduras) que secretan muchas sustancias que se filtran del intestino al torrente sanguíneo y afectan al cerebro.
El intestino también contiene muchas células inmunitarias (alrededor del 70% del sistema inmunitario se encuentra en el intestino), lo que también influye en la salud cerebral y la inflamación cerebral.
El intestino también contiene muchos nervios, que transmiten señales desde el intestino al cerebro, y también pueden ayudar a propagar proteínas tóxicas desde el intestino al cerebro.
Algunas maneras en que un intestino poco saludable puede afectar la enfermedad de Parkinson:
- Ciertas bacterias dañinas , que se encuentran con mayor frecuencia en pacientes con Parkinson, secretan sustancias perjudiciales para el cerebro.
- El síndrome del intestino permeable , también llamado “aumento de la permeabilidad gastrointestinal”, provoca que sustancias dañinas se filtren del intestino al torrente sanguíneo, llegando al cerebro y causando inflamación y otros problemas cerebrales.
- Algunas bacterias secretan sustancias, como la proteína curli , que pueden inducir la agregación de otras proteínas, como la alfa-sinucleína (la alfa-sinucleína es la principal proteína que se acumula en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Parkinson) ( R ).
- La agregación de proteínas puede propagarse como un efecto dominó desde el intestino hasta el cerebro, a través del nervio vago, que conecta el intestino con el cerebro.
- Estudios han demostrado que la alfa-sinucleína , una proteína que se agrega formando cúmulos tóxicos en el cerebro de pacientes con enfermedad de Parkinson, también se puede encontrar en el sistema nervioso del intestino.
- Los síntomas gastrointestinales , como el estreñimiento, a menudo preceden a los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson por varios años.
Estos y otros mecanismos y observaciones apuntan a un papel importante del microbioma intestinal en el origen y la progresión de la enfermedad de Parkinson.
Aquí encontrará más información sobre el papel del intestino en la enfermedad de Parkinson.
5. Inflamación
La inflamación es probablemente más un factor que contribuye a la enfermedad de Parkinson que una causa primaria.
En otras palabras, la inflamación puede aumentar el riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson o acelerar su progresión.
Curiosamente, algunos estudios muestran que las personas que toman medicamentos antiinflamatorios durante un tiempo prolongado (para otras afecciones, como la osteoartritis) tienen un riesgo reducido de padecer la enfermedad de Parkinson.
Sin embargo, hay que tener cuidado con la ingesta prolongada de estos fármacos, dado que pueden tener efectos secundarios importantes, como hemorragia gastrointestinal o disfunción renal.
Con la edad, aumenta la inflamación en el cuerpo (un proceso llamado “inflamación asociada al envejecimiento”) y esto también daña las neuronas del cerebro, incluidas las de la sustancia negra, la parte del cerebro donde se origina la enfermedad de Parkinson.
6. Genética y enfermedad de Parkinson
La mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson no son genéticos. Sin embargo, alrededor del 10% de los casos se deben a mutaciones genéticas específicas. Esto significa que las personas tienen una mutación en su ADN que causa la enfermedad de Parkinson.
Con frecuencia, las personas con este tipo de mutaciones desarrollan la enfermedad de Parkinson a una edad mucho más temprana, por ejemplo, entre los cuarenta y los cincuenta años. Esta enfermedad también suele ser hereditaria.
Se han identificado muchas mutaciones genéticas que pueden causar la enfermedad de Parkinson genética de inicio temprano.
Por ejemplo, las mutaciones en el gen que codifica la parkina provocan una menor descomposición de las mitocondrias viejas o dañadas, lo que lleva a la acumulación de mitocondrias dañadas y disfuncionales.
Sin embargo, la mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson (alrededor del 90%) no son genéticos.
Esto se denomina enfermedad de Parkinson esporádica y suele aparecer en personas mayores, entre los sesenta y los setenta años. No existe predisposición familiar a la enfermedad de Parkinson.
Aquí encontrará más información sobre las causas genéticas de la enfermedad de Parkinson.
7. Otras causas de la enfermedad de Parkinson
Además de los mecanismos mencionados anteriormente, podrían existir otros mecanismos implicados en la enfermedad de Parkinson, tales como:
- Desregulación epigenética: el epigenoma regula la expresión génica. En la enfermedad de Parkinson, una desregulación del epigenoma podría provocar que los genes protectores dejen de expresarse y que se activen los genes dañinos.
- Activación de retrotransposones: los retrotransposones son una forma de “ADN parásito” que se copia a sí mismo, insertándose aleatoriamente en el ADN, lo que provoca inestabilidad genómica e inflamación en las neuronas.
- Desregulación transcripcional: el transcriptoma también determina cómo se sintetizan las proteínas. Está compuesto por cadenas de ARN (que codifican las instrucciones para la síntesis de proteínas), proteínas de unión a ARN como TDP-43 y FUS, y modificaciones de las moléculas de ARN (como la N6-metiladenosina/m6A). Cuando estos procesos no funcionan correctamente, pueden derivar en enfermedades neurodegenerativas.
- Alteración del metabolismo lipídico: el cerebro necesita diversas grasas para mantenerse sano; la alteración del metabolismo lipídico, incluida la disfunción en las vías de la ceramida, los esfingolípidos o el colesterol, puede afectar la integridad de la membrana neuronal, la agregación de alfa-sinucleína y la neuroinflamación.
- Infecciones virales y bacterianas del cerebro: ciertas infecciones, como las causadas por el virus del herpes simple, la influenza o el Helicobacter pylori, se han relacionado con la enfermedad de Parkinson a través de mecanismos inflamatorios y neurotóxicos.
- Traumatismo cerebral: las lesiones en la cabeza y la encefalopatía traumática crónica (ETC) se han relacionado con un mayor riesgo de síntomas parkinsonianos debido al daño neuronal acumulativo.
- Reducción del flujo sanguíneo cerebral: las anomalías en el flujo sanguíneo cerebral o en la integridad vascular pueden contribuir al daño hipóxico y a la pérdida neuronal.
- Toxinas ambientales: la exposición a productos químicos, pesticidas (por ejemplo, paraquat, rotenona), herbicidas y otras toxinas puede provocar la muerte de neuronas dopaminérgicas a través de vías mitocondriales y oxidativas.
- Metales tóxicos: la acumulación de metales como el hierro, el cobre y el manganeso en el cerebro puede contribuir a la neurodegeneración a través del estrés oxidativo y la agregación de proteínas.
- Algunos medicamentos específicos: fármacos como la metanfetamina (utilizada para tratar el TDAH), algunas estatinas, medicamentos contra las náuseas (antagonistas de la dopamina como la metoclopramida) y antipsicóticos (bloqueadores de los receptores de dopamina) pueden aumentar el riesgo de síntomas de Parkinson o de la propia enfermedad de Parkinson.
En general, es probable que estos procesos sean menos relevantes y que principalmente aumenten el riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson, pero que en la mayoría de los casos no la causen realmente.
En otras palabras, estos procesos generan más estrés en las neuronas que ya están estresadas por causas más fundamentales de la enfermedad de Parkinson, como las enumeradas anteriormente (por ejemplo, autofagia deficiente , daño oxidativo y disfunción mitocondrial ).
Por ejemplo, los pesticidas o niveles demasiado altos de hierro pueden causar daño mitocondrial y oxidativo, lo que aumenta el riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson.
Aquí encontrará más información sobre los tratamientos más recientes para la enfermedad de Parkinson.
