La terapia con células madre para la enfermedad de Parkinson es probablemente uno de los enfoques más prometedores no solo para ralentizar la enfermedad, sino también para revertirla.
Sin embargo, hay muchos aspectos importantes a tener en cuenta al evaluar las terapias celulares para la enfermedad de Parkinson.
Además, desconfíe (mucho) de las empresas que ofrecen terapias con células madre para la enfermedad de Parkinson. Casi todas utilizan "terapias" no aprobadas ni probadas, a menudo con células de baja calidad o inexistentes, y podrían ser peligrosas.
Por suerte, varias empresas y universidades están probando actualmente nuevas terapias con células (madre) para la enfermedad de Parkinson (obtenga más información sobre los ensayos clínicos para la enfermedad de Parkinson aquí ).
Generalmente, la terapia con células madre para la enfermedad de Parkinson consiste en transformar células madre en células productoras de dopamina, que luego se implantan en el cerebro (la enfermedad de Parkinson es causada principalmente por la pérdida de células productoras de dopamina ).
Sin embargo, muchos de estos enfoques difieren sustancialmente. A continuación, encontrará algunos aspectos importantes a tener en cuenta al evaluar las terapias celulares.
1. Células fetales versus células madre pluripotentes
Alrededor de la década de 1990, médicos como Lindvall, Björklund y colegas trasplantaron tejidos ricos en dopamina disecados del mesencéfalo ventral fetal (fVM) a pacientes con enfermedad de Parkinson, proporcionando la primera “prueba de concepto” para la terapia celular para la enfermedad de Parkinson ( R ).
Las células del mesencéfalo ventral fetal (MVF) se derivan del mesencéfalo de fetos abortados (generalmente de 6 a 9 semanas de gestación). Esta región contiene gran cantidad de células ricas en dopamina, las cuales se pierden en la enfermedad de Parkinson.
Diversos estudios de este tipo mostraron mejoras a largo plazo en algunos pacientes ( R , R , R , R ). Sin embargo, estudios posteriores, doble ciego y controlados con placebo, demostraron que estos beneficios positivos no fueron estadísticamente significativos en la mayoría de los casos.
Además, alrededor del 30% de los pacientes desarrollaron un efecto secundario grave: discinesia inducida por injerto (DII), debido a que el sistema inmunitario del huésped ataca las células implantadas.
Así pues, a pesar del entusiasmo inicial, este enfoque se ha abandonado debido a la falta de beneficios, el riesgo de rechazo inmunológico y sus implicaciones éticas. Además, la obtención de estas células resultaba muy difícil y laboriosa, ya que debían extraerse de fetos (normalmente se requerían entre 6 y 8 fetos por paciente).
Por lo tanto, los científicos examinaron otros enfoques para adquirir células dopaminérgicas, como el uso de células madre pluripotentes (véase más adelante).
2. Células madre embrionarias versus células madre pluripotentes inducidas
Las células madre pluripotentes son células madre muy poderosas, ya que pueden diferenciarse en cualquier tipo celular, incluidas las neuronas. Además, pueden dividirse sin limitaciones, por lo que se pueden cultivar en grandes cantidades.
Existen dos tipos de células madre pluripotentes:
Células madre embrionarias (CME) : se derivan de embriones en etapas tempranas. Por lo tanto, su uso resulta éticamente controvertido para algunos. Estas células también pueden conllevar riesgos de rechazo inmunológico, dado que son diferentes a las del huésped. Además, las CME se multiplican con frecuencia en el laboratorio para obtener grandes cantidades para múltiples pacientes, lo que aumenta el riesgo de mutaciones en su ADN.
Células madre pluripotentes inducidas (iPSC) : estas células se crean reprogramando células somáticas para convertirlas en células madre. Por ejemplo, se pueden extraer células de la piel de un adulto con enfermedad de Parkinson, reprogramarlas en iPSC en el laboratorio y, posteriormente, transformarlas («diferenciarlas») en neuronas dopaminérgicas, que luego se implantan en el cerebro.
Existe mucho menos riesgo de rechazo inmunológico, dado que estas células provienen del mismo paciente, evitando además las preocupaciones éticas (no se necesitan embriones).
Sin embargo, el proceso de reprogramación y diferenciación puede introducir anomalías genéticas y epigenéticas que deben ser monitoreadas cuidadosamente.
Además, conviene comprobar que no queden células madre entre las células dopaminérgicas que se van a trasplantar, ya que estas células madre podrían, en teoría, dar lugar a tumores. Tampoco debe haber neuronas serotoninérgicas en el lote celular, que podrían provocar respuestas inmunitarias como la discinesia inducida por el injerto.
Un paciente de 69 años recibió un trasplante de células dopaminérgicas derivadas de células iPS, sin necesidad de inmunosupresión. Algunos síntomas clínicos se estabilizaron o mejoraron 24 meses después del trasplante ( R ):
Figura: El panel A muestra las puntuaciones de la parte III de la Escala Unificada de Valoración de la Enfermedad de Parkinson de la Movement Disorder Society (MDS-UPDRS). Las puntuaciones (rango: 0 a 132, donde las puntuaciones más altas indican peores síntomas motores parkinsonianos) se muestran tanto tras la suspensión nocturna de la levodopa («off») como con la dosis máxima de levodopa («on»). El panel B muestra las puntuaciones del Cuestionario de la Enfermedad de Parkinson de 39 ítems (PDQ-39), que evalúa la calidad de vida. Las puntuaciones oscilan entre 0 y 156, donde las puntuaciones más altas indican peor calidad de vida.
3. Inmunosupresión (o no)
Cuando se trasplantan células de un donante a un huésped (por ejemplo, células fetales o embrionarias), generalmente es necesario tomar medicamentos para reducir el riesgo de rechazo inmunológico.
Se utilizan diferentes fármacos y regímenes inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, azatioprina, prednisona o combinaciones de los mismos), lo que también puede influir en el éxito (y los efectos secundarios) del tratamiento.
Como se mencionó anteriormente, las células dopaminérgicas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) no requieren inmunosupresión, dado que estas células provienen del mismo paciente.
Sería preferible no necesitar inmunosupresión, dado que los fármacos inmunosupresores tienen efectos secundarios significativos, incluyendo un aumento sustancial del riesgo de cáncer e insuficiencia renal.
4. Células emparejadas frente a no emparejadas
En la mayoría de los casos, las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) se derivan del propio paciente.
Sin embargo, se trata de un proceso complejo y que requiere mucho tiempo: implica extraer células diferenciadas (como células de la piel) del paciente, transformarlas en células madre y luego en neuronas dopaminérgicas.
Idealmente, existirían células iPS listas para usar, que podrían emplearse en muchos pacientes. Para prevenir el rechazo inmunológico (dado que provienen de otra persona, un donante), estas células iPS podrían ser compatibles. Las células compatibles son aquellas que poseen combinaciones específicas de receptores inmunitarios que coinciden con las del paciente receptor.
Esto minimiza el riesgo de rechazo inmunológico y la necesidad de fármacos inmunosupresores.
Se estima que las líneas de células iPS derivadas de aproximadamente 140 donantes únicos (cada uno con combinaciones únicas de receptores inmunitarios) serían suficientes para cubrir hasta el 90% de una población específica.
Sin embargo, aún puede producirse una respuesta inmune incluso con células compatibles con HLA (por ejemplo, debido a antígenos de histocompatibilidad menores HY existentes o inmunidad innata resultante de células asesinas naturales).
5. Neuronas dopaminérgicas versus células precursoras
Algunos estudios sugieren que las células precursoras dopaminérgicas se injertan y sobreviven mejor que las neuronas dopaminérgicas.
Las células precursoras se encuentran en un punto intermedio entre las células madre y las neuronas, lo que les permite tener mayor plasticidad.
Las neuronas dopaminérgicas son células completamente diferenciadas; ya no conservan ninguna cualidad similar a la de las células madre.
6. Calidad de las células
Cuando las células se reprograman y se cultivan en el laboratorio, se exponen a muchos factores de estrés, como un mayor contenido de oxígeno, luz, movimiento, ausencia o menor cantidad de células de soporte, diferentes nutrientes, cambios en la acidez (pH), estrés oxidativo , desequilibrio de calcio, oxidación de lípidos, etc.
Tras cultivar y multiplicar estas células, también se criopreservan, lo que puede someterlas a estrés.
Este tipo de estrés puede provocar mutaciones en el genoma y el epigenoma de las células, y dañarlas en general, reduciendo su calidad, viabilidad y resistencia.
Por lo tanto, al cultivar y multiplicar células en el laboratorio, es fundamental mantenerlas lo más sanas posible y utilizar métodos y medios de cultivo específicos. Por ejemplo, las células cultivadas en cultivos 3D parecen sobrevivir peor que las cultivadas en cultivos 2D.
Antes de la implantación, lo ideal sería analizar las células para detectar mutaciones en el genoma y el epigenoma por las razones aquí descritas.
7. Pretratamiento de las células
La mayoría de las células implantadas (más del 90%) mueren debido al estrés y al choque que experimentan estas células al ser cultivadas en el laboratorio, recolectadas e inyectadas en el cuerpo.
Para mejorar la resistencia y el injerto de células, el pretratamiento de las células con factores de crecimiento como el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) o el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) puede mejorar significativamente la supervivencia de las células dopaminérgicas implantadas.
La adición de bFGF duplica la tasa de supervivencia, pero el suministro continuo de bFGF a través del cotrasplante de células de fibroblastos que sobreexpresan bFGF incluso produjo un aumento de 10 veces en la supervivencia.
La adición de bloqueadores de los canales de calcio (que reducen la toxicidad del calcio en las células) e inhibidores de la oxidación de lípidos (que previenen la oxidación de las frágiles membranas celulares) también mejora su supervivencia.
Los científicos están desarrollando muchos otros enfoques para aumentar la resistencia y el injerto de células implantadas, como el uso de andamios o hidrogeles para sostener y proteger las células.
8. Lugar de implantación
En la enfermedad de Parkinson , se produce una pérdida de células en la sustancia negra, una región del mesencéfalo. Sin embargo, en la mayoría de los procedimientos quirúrgicos, las células dopaminérgicas se implantan en otras regiones superiores del cerebro, concretamente en el núcleo caudado o el putamen.
La razón es que si se implantaran células en la sustancia negra, estas tardarían años en desarrollar axones (conexiones) con las regiones superiores del cerebro (núcleo caudado o putamen).
A pesar de esto, en algunos estudios también se implantaron células en la sustancia negra.
Además, en algunos estudios, las células se implantan solo en un hemisferio (un lado) del cerebro (unilateral), mientras que en otros estudios las células se implantan en ambos lados (bilateral).
Es posible que implantar células en ambos lados del cerebro, y en el putamen (y también en la sustancia negra), sean las mejores regiones para hacerlo.
9. Cantidad de células inyectadas
La cantidad de células inyectadas también es importante. Se estima que se necesitan al menos 100.000 células para que el injerto y la supervivencia sean efectivos y el tratamiento celular sea beneficioso.
Cuando se inyectan células, la mayoría muere debido al estrés y a problemas de injerto. Por lo tanto, es importante inyectar un número suficiente de células para aumentar la probabilidad de que al menos algunas se injerten.
Por ejemplo, en un ensayo clínico se descubrió que inyectar 2 millones de células producía resultados significativamente mejores que inyectar “solo” 900.000 células.
Conclusión
La terapia con células (madre) tiene un gran potencial para la enfermedad de Parkinson , pero aún presenta muchos desafíos.
La evaluación minuciosa de la fuente de las células, el proceso de producción y expansión, la calidad y el método de trasplante celular, así como las medidas adoptadas para mejorar la supervivencia y la integración, serán cruciales para el éxito de estas terapias.
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